总结
本文是一篇综述，介绍了将纹理分析应用在AD中的一些方法，先从发病机制上进行介绍，神经纤维的缠结与蛋白酶沉降是AD的主要表现，但这种表现不能从MRI中直观的表现出来，会影响到体素的灰度值，表现为灰度不一致性。通过影像组学分析中的纹理分析，可以用数学的方法获得这些变化。之后对纹理特征进行了介绍，基本上和pyradiomics中的介绍相同。然后对于分类的机器学习模型给出了介绍，并列出了近几年的一些相关研究。最后作者提出了发展瓶颈以及发展前景，主要是与CSF结合、利用深度学习方法、与基因组学结合。
这篇文章解释了我的一些疑惑，VBM分析与影像组学的区别，灰度不一致是如何产生的，对于发病机制的介绍也作出了一定的解释，虽然仅发表在了三区，介绍的也比较浅显，但我认为是一篇不错的入门文章。
Magnetic Resonance Texture Analysis in Alzheimer’s disease
Abstract
纹理分析是一个新兴领域，可以用数学方法检测图像像素间不可见的核磁共振信号的变化。阿尔茨海默病是一种进行性的神经退行性疾病，是导致痴呆的最常见原因。最近，对阿尔茨海默病患者进行了多项纹理分析研究。本文总结了阿尔茨海默病相关认知能力下降的主要因素，提出了纹理分析的简要概述，然后回顾了各种MR成像纹理分析在阿尔茨海默病中的应用。我们还讨论了目前广泛的临床应用的挑战。核磁共振纹理分析有可能被应用于开发神经影像的生物标志物，用于阿尔茨海默病的临床试验和诊断。
Introduction
阿尔茨海默病（AD）是一种进行性的神经变性疾病，以记忆丧失和多种认知障碍为特征[1]。在全球范围内，超过4700万人患有痴呆症，预计到2050年这一数字将增加两倍[2]。2015年，全球痴呆症的成本估计为8180亿美元，而且随着痴呆症患者人数的增加，成本将继续增加[2]。大多数痴呆症病例都与AD有关。鉴于这些事实，学习理解、治疗和预防AD非常重要。尽管人们对AD的治疗给予了极大的关注，但进展甚微[3]。该病没有具体的治疗方法；患者的病情随着疾病的发展而恶化，最终导致死亡。然而，对AD患者的早期治疗干预有可能推迟轻度认知障碍（MCI）的进展，从而减少与长期护理相关的费用[4]。此外，MCI转化为痴呆的年率高达20%[5]，在进行大规模的疾病矫正药物试验时，准确的预测可以减少选择药物试验对象的相关费用[4]。因此，需要有方法来提高诊断和预测AD的能力。
在国际工作组的建议中 的建议（称为IWG标准）[6]和美国国家神经疾病和中风研究所的建议（称为IWG标准）[7]。神经系统疾病和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病（称为NINCDS-ADRDA标准）[7]，都强调了神经影像学在AD诊断和预后中的应用。神经影像学生物标志物在推进我们对AD的理解方面发挥着重要作用。先进的神经影像学方法，如弥散成像、静止状态功能MRI和基于体素的形态测量（VBM），对检测未见的信号变化帮助不大。磁共振纹理分析（MRTA）是放射组学的一种应用，可以检测细微的信号波动，并获得潜在的图像信息。早期AD的主要标志，如神经纤维缠结（NFTs）和淀粉样蛋白-b（Ab）肽，不能用目前临床MRI的分辨率来检测，但它们对脑组织的累积作用会导致MRI图像像素强度的变化。这些变化可以在MRI图像中形成某些纹理模式，可以通过纹理分析（TA）来捕捉[8,9]。本综述着重于MRTA在AD中的作用。这里我们回顾了与AD相关的认知能力下降的主要因素，MRTA背后的基本概念，MRTA在AD中的应用，目前的挑战，以及潜在的未来方向。
Main contributors to AD-associated cognitive decline
AD的主要特征是细胞外聚集的淀粉样纤维和斑块（主要由纤维状的Ab肽组成）和细胞内的NFT（主要由高磷酸化的tau蛋白建立），导致突触的功能障碍和丧失，最终导致神经元死亡[10,11]。
Oxidative Stress and Mitochondrial Defects
氧化应激是活性氮和活性氧（ROS）的产生与细胞内抗氧化剂防御之间不平衡的结果[10]，在广泛的研究中已被证明有助于AD的病理进展。ROS，如诱导型一氧化氮合成酶、羟基自由基和环氧化酶-2，对脱氧核糖核酸（DNA）、蛋白质和膜脂质造成氧化性损害。当ROS产生过量时，它们会直接影响线粒体[19]，线粒体通过产生ATP和内源性ROS、维持钙的平衡和氧化还原平衡以及控制细胞的凋亡来调节脑细胞的生存和死亡。Ab肽和NFTs的存在导致ROS和线粒体功能紊乱的增加。同时，线粒体功能障碍导致ROS的增加，然后加强Ab肽的聚集、tau的过度磷酸化和NFT的形成[21]。所有这些影响加速了AD的进展。
Neuroinflammation
炎症对于启动组织修复、维持基础认知和平衡功能至关重要；然而，持续的神经炎症对神经功能有伤害性影响，破坏认知，并促进神经变性。炎症性细胞病理学包括小胶质和星形细胞的反应。小胶质细胞是中枢神经系统的常驻巨噬细胞群体，在这种神经炎症中发挥着重要作用。中枢神经系统内的Ab肽[27]和诱导性一氧化氮合成酶[28]的表达增加诱导小胶质细胞激活，启动促炎症级联，导致促炎症细胞因子的释放，导致周围神经元损伤和细胞死亡。同时，长期的神经炎症会加剧Ab的负担和tau的过度磷酸化。通过这种方式，神经炎症导致了渐进的组织损伤。
Brain Insulin Resistance
脑部胰岛素抵抗被定义为胰岛素在脑细胞内引起反应的能力明显减弱。这种反应的缺乏可能是由于胰岛素受体的下调，胰岛素受体不能与胰岛素结合，或胰岛素信号级联的错误激活。胰岛素与其受体的结合通过抑制糖原合成酶3b的活性抑制细胞凋亡。Ab肽和促炎症途径的激活导致胰岛素信号受损，随后糖原合成酶3b的活性增加，tau的过度磷酸化，NFT的形成，以及Ab肽的生产增加，然后损害神经元的活动和再生，神经元的回缩和突触的形成。
TEXTURE ANALYSIS
纹理分析是一种新兴的方法，它可以对图像像素间不可见的核磁共振信号的变化进行数学检测，从而提供一种定量的、可重复的提取图像特征的方法。图像纹理一般是指组织内像素强度水平的空间变化。由于Ab肽和NFTs的沉积，图像强度的变化可以反映为神经元死亡前的某些纹理模式（图1）。图2说明了TA的临床实施的简化工作流程。
Types of TA
根据用于评估体素之间相互关系的方法，纹理问题方法可分为统计、结构、基于模型和基于图像转换的方法。
基于统计的TA使用控制图像中灰度值的分布和关系的属性来表示纹理[9]。一阶统计TA，也被称为直方图，提取感兴趣区域（ROI）内的图像强度值。直方图可以通过计算每个灰度级强度值的像素数的频率计数来生成[41]；从产生的直方图中，可以得出许多参数。表1定义了这些直方图特征。
二阶统计方法分析了像素强度值的空间关系或共现性（spatial relationship or co-occurrence）。有几种方法可以分析二阶统计量，其中最常见的方法是灰度共生矩阵（GLCM）和灰度行程矩阵（GLRLM）。GLCM分析指定距离和指定图像方向的像素对的灰度分布[41]，反映了ROI中存在的像素强度的纹理/空间排列。2D GLCM通常在四个方向上进行量化（0°，45°，90°，135°），而3D GLCM在13个方向上量化。GLCM特征在表2中进行更详细的定义。GLRLM估计具有相似灰度值的像素组之间的空间关系；游程长度特征可以评估纹理在预定方向上的粗细程度[44]。GLCM和GLRLM在短距离和游程中提供精细的纹理，在长距离和游程中提供粗糙的纹理。纹理的粗细与空间频率有关。细纹理的空间频率高，而粗纹理的空间频率低。细（<2毫米）、中（3-5毫米）和粗纹理（>6毫米）可以用不同的过滤值来提取。
基于结构的TA可以捕捉到中心体素和周边体素之间的强度变化。中心体素和周围邻近体素之间的强度变化。局部二元模式（LBP）是最常见的方法。LBP是一种非参数算法，它描述了图像像素与周围每个相邻像素之间灰度关系的局部特征；还为TA提出了一个广义灰度和旋转不变的算子以及多分辨率分析[45]。
基于模型的TA用生成的图像模型解释图像纹理，如随机和分形模型。该模型的特征被提取出来，然后用于图像分析。这种方法缺乏方向选择性，不适合描述局部图像结构。
基于变换的TA将一个图像的空间信息转换为该图像的空间频率。将图像的空间信息转换成该图像的空间频率。基于变换的 方法包括小波、傅里叶和Gabor变换[41]。小波变换是使用最广泛的方法，在不同的空间频率分辨率内分析图像的频率内容[9]。
Machine Learing
人们对人工智能在医学成像中的应用越来越感兴趣。医学成像的兴趣越来越大。机器学习是人工智能的一个分支，它使计算机能够从现有的 “训练数据 “中学习并创建复杂的分析模型[46]。首先，这种技术可用于特征选择。另一个用途是协助临床诊断决策，对AD进行分类和预测[47]。医学影像的机器学习应用被浓缩为三大范式：监督学习、无监督学习和半监督学习。监督学习的目的是识别与学习目标相关的特征和数据集中的预期结果措施之间的联系，以实现分类决策。无监督学习的目的是利用计算机提供的无标签数据来识别和确定潜在的模式。半监督学习是监督和无监督机器学习的结合，利用大量的无标签数据和少量的有标签数据进行训练[48]。
TEXTURE ANALYSIS APPLICATIONS IN AD
MRTA在AD中的应用是一个很有前景的研究领域，多个报告显示了令人鼓舞的结果（表4-6）。我们把各种研究分为三大类。MRTA用于分类AD，预测AD，区分AD和其他类型的痴呆。
Texture Analysis in the differential diagnosis of AD
LBD的主要特征是a-synuclein的不正常聚集。此外，Ab肽和tau蛋白也可能在LBD患者的大脑中积累。区分AD和LBD很重要，因为它们在预后和对药物治疗的反应上有所不同。然而，AD和LBD有 症状和病理结果相互重叠，使得它们在诊断、延迟或治愈方面具有挑战性。它们在诊断、延迟或治愈方面具有挑战性。多巴胺转运体扫描是区分AD和LBD的一个有效方法，但它很昂贵，而且不是所有中心都能提供。
MRTA在区分AD和LBD展现了很好的效果。shows promising results in distinguishing AD from LBD. Oppedal等人[55]使用体积LBP、LBP-TOP和从FLAIR和T1WI图像中提取的对比度值，在有正常白质（从T1MR图像中分割出来）、白质病变（T2加权MR图像和FLAIR图像上白质高浓的局部区域，从FLAIR图像中分割出来）和正常出现的白质（以白质高浓和正常白质之差计算）的区域辨别LBD和AD。他们在鉴别AD和LBD的总准确率达到了0.79（0.15）。与他们在另一项研究[62]中使用二维LBP区分AD和LBD的结果相比，三维LBP的结果更加准确。他们还发现与FLAIR图像相比，3D-T1图像中有更多的纹理信息。Kodama和Kawase[63]从共现矩阵和运行长度矩阵中计算出纹理特征，并在10名痴呆患者中的7名（70.0%）确认为路易体痴呆，在36名患者中的33名（91.7%）确认为AD。
Challenges of texture analysis
尽管有这些优点，MRTA的广泛临床应用仍然具有挑战性。MRTA的临床应用仍然具有挑战性，主要原因是缺乏标准化。图像强度的离散化、采集参数、MRTA软件和方法学都导致了MRTA的异质性。
图像强度离散化的方法，需要对图像强度值进行重采样，对纹理特征有重要影响。纹理特征的计算需要将图像强度分离成适当数量的离散重采样值或仓来分析一幅图像。离散重采样值或bin是用来划分像素强度数据的类区间。有两种方法来实现离散化：使用固定数量的离散重采样值或固定强度分辨率（bin大小）。固定数量的离散重采样值需要将图像强度范围划分为等距的区间，每个图像的强度分辨率是不同的。这种方法不适合用于病人之间和病人内部的纹理特征值比较。以图像强度为单位的固定强度分辨率在所有图像中保持恒定的强度分辨率。目前还不知道是强度分辨率还是间隔的间隔更重要[64,65]。
实施MRTA的另一个重要障碍与采集参数有关。例如，Ford等人[66]发现不同脉冲序列产生的纹理特征在T1加权图像（自旋回波、破坏性梯度回波、反转恢复梯度回波、梯度回波和反转恢复自旋回波）中差异很大，而且这种差异也是在T1图上测量的。另一项 Waugh等人[67]进行的基于模型的研究表明，序列参数的变化对TA的影响较小，而空间分辨率可能对MRTA有重大影响。Solomon等人[68]进行了一项 通过提取23个定量成像特征（纹理、形状、衰减、大小、像素值分布）进行回顾性分析，并发现重建算法会影响纹理特征的提取和分析。
现有证据表明，包含更多空间信息的三维TA优于二维TA。将二维灰度方法扩展到三维需要考虑三维体素晶格上的相邻体素，以及三维纹理的属性，如空间各向异性[56]。
MRTA软件可以是商用的、开源的或者是内部开发的。虽然没有证据表明任何一种类型的软件更有优势，但不同类型的软件捕获的纹理特征数量不同，这可能对结果有影响。特征提取方法和建模方法也没有标准化，这限制了不同研究之间的结果比较。
Feature development
尽管一些研究描述了TA在医学成像中的作用 医学影像中的作用，但在转化为临床实施之前，还需要进行前瞻性的多中心研究。转化为临床实施。为了最大限度地提高 为了最大限度地提高未来研究的有效性，所有中心应遵循严格的协议和标准化的方法。
MRTA和CSF标志物的结合，是目前AD的诊断指标之一。目前AD的诊断指标之一，增加了我们对纹理变化和AD进展之间联系的理解[8]。此外，MRTA与其他定量成像数据相结合，如定量易感性图，可能会改善AD的早期诊断和预后。
此外，纹理特征可以与深度学习相融合，用于AD分类和预测。深度学习可以直接学习像素数据，绕过人工特征选择和输入，因此，深度学习技术的性能可以优于普通分类器[69]，结合TA和深度学习可能有助于AD的分类和预测。
影像组学特征与基因组学数据的结合被称为影像基因组学[70]。Mathys等人[71]发现，神经元和胶质细胞的基因会影响神经元的生存、轴突的完整性以及AD病理的髓鞘化。未来，影像组学和基因组学特征的组合可用于分类和预测AD的进展，并进一步探索特定纹理特征和潜在组织病理学之间的关系。
Conclusion
目前，AD的推定诊断是基于CSF标志物和临床表型的结合。我们正在进入一个影像学和临床评估相结合的新时代，在疾病检测和诊断方面将越来越依赖于神经影像学标志物。正如这篇综述，新出现的证据支持TA作为AD的神经影像学标志物的潜力。MRTA提供了一种早期的、非侵入性的方法来检测AD，因为它可以检测到未见的信号变化。目前，虽然它在AD成像方面的实施面临一些挑战，但MRTA显示了对AD的诊断和预后的希望。